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Action n° 61 : VIOXX (Rofécoxib) –CELEBREX (Célécoxib) MSD - SEARLE : (12/2001)

dimanche 4 décembre 2011, par Rédaction GRAS

« AINS de 1ère intention chez les plus de 65 ans ». Remboursement incohérent chez les plus de 65 ans.

Voir aussi : Action n°50 : Vioxx

SUITES : Nous nous sommes faits encoxibés (LLG n°35, septembre 2002)

Dans notre action n° 61 concernant le Rofécoxib (Vioxx ®) et Célécoxib (Celebrex ®) (MSD – SEARLE) (12/01) « AINS de première intention chez les plus de 65 ans » remboursement (chez les plus de 65 ans) incohérent, nous vous avions signalé dans La Lettre du GRAS de mars 2002, les doutes quant à la sécurité globale de ces nouveaux AINS. Ce doute était soulevé suite à l’analyse complète des résultats des 2 grandes études concernant ces molécules, les études CLASS (1) et VIGOR (2).L’étude VIGOR ne publiait pas tous les effets secondaires observés et l’étude CLASS se limitait à la publication des résultats des 6 premiers mois d’une étude faite sur 12 mois. Pour rappel, Therapeutics Letter (3) concluait : les inhibiteurs sélectifs des COX2 donnent une incidence accrue d’effets indésirables (pouvant engager le pronostic vital) en comparaison avec les AINS classiques.

Le BMJ publie une analyse exhaustive des effets gastrointestinaux indésirables observés dans cette étude sur les résultats connus pour les 12 mois (4). Une augmentation régulière en cours d’étude, des complications gastrointestinales est observée pour les 3 molécules étudiées le célécoxib, le diclofénac et l’ibuprofen pendant les 6 premiers mois, mais après 6 mois, cette augmentation n’est plus observée que dans le seul groupe Célécoxib.

La définition de complication gastrointestinale est également à étudier. Si l’on reprend la définition, plus stricte, de la FDA de saignement gastrointestinal sévère, aucune différence significative n’est observée entre les 3 molécules sur 12 mois.

Le BMJ démontre clairement que l’étude CLASS viole son protocole d’étude en ne publiant pas les résultats (non favorables !) sur 12 mois et en se limitant à une communication des résultats (favorables !) sur 6 mois.

Cette malversation est connue de la grande presse et des pouvoirs politiques et de décision en matière de santé. Certains ont réagi, comme l’indique le Journal Le Monde [1].

SUITES : COXIBs : troubles psychiatriques et choc anaphylactique (LLG n°38, juin 2003)

La toxicité potentielle des COXIBs a été maintes fois rappelée dans LA LETTRE DU GRAS. Pour rappel :

  • la toxicité gastrointestinale est moindre qu’avec les AINS classiques mais persiste ;
  • la toxicité rénale est la même que celle des autres AINS ;
  • un doute persiste quant à une éventuelle toxicité cardiaque.

L’Australian Adverse Drug Reactions Bulletin communique plusieurs rapports de toxicité neuropsychiatriques des COXIBs (célécoxib et rofécoxib), qui semble être un effet de classe [2]. Les principaux effets indésirables enregistrés sont : confusion, somnolence, insomnie, hallucinations, dépression, troubles de la concentration, agitation, cauchemars et amnésie. Ces symptômes ont été observés hors allergie aux produits et sans hyponatrémie concomitante.

Des réactions allergiques aux COXIBs sont également signalées, y compris choc anaphylactique et syndrome de Lyell. Ils sont rapportés pour le rofécoxib, le célécoxib, le valdécoxib et le parécoxib [3] avec, pour certains d’entre eux, une allergie croisée aux sulfamidés comme facteur de risque possible.

SUITES : Fraudes, rétention d’informations et conséquences pour la santé (LLG n°43, septembre 2004)

Moins d’effets indésirables prévus mais davantage observés

Les AINS dits sélectifs des COX2 ou COXIBs ont la réputation de provoquer moins d’effets indésirables qastro-intestinaux que les AINS classiques. Cette affirmation est cependant sujette à caution [4]. Ces COXIBs sont pourtant de plus en plus largement prescrits. Cette prescription a-t-elle un retentissement sur le nombre d’hémorragies gastrointestinales supérieures au niveau d’une population ? Mamdami et coll. [5] étudient cette question au niveau de la population de l’Ontario (Canada). Leur étude montre un net accroissement des ventes d’AINS depuis l’introduction des COXIBs (41% entièrement dus aux COXIBs) et, parallèlement, un net accroissement des hospitalisations pour hémorragies gastrointestinales de 10%. La relation entre les deux données, quoique non démontrable dans ce type d’étude écologique est très forte. Les auteurs en concluent que même si un nouveau médicament provoque, à un niveau individuel, moins d’effets indésirables que des substances plus anciennes, une utilisation massive de celui-ci peut être associée à un impact paradoxalement négatif à un niveau de population.

SUITES : Effets indésirables des coxibs (LLG n°44, décembre 2004)

En vue de la conférence de consensus de l’INAMI sur le bon usage des anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2, une recherche systématique dans la littérature a été effectuée (Projekt Farmaka – CUMG de l’UCL). Avec l’autorisation de ce groupe, nous reproduisons ici des éléments de leur synthèse.

EFFETS GASTRO INTESTINAUX INDESIRABLES

Certaines RCTs suggèrent que le célécoxib (étude CLASS, Silverstein 2000) et le rofécoxib (étude VIGOR, Bombardier 2000) donnent moins souvent lieu à des effets indésirables gastro-intestinaux (sérieux), ce résultat peut être mis en doute.

Dans l’étude CLASS publiée dans le JAMA, l’incidence annuelle de complications d’ulcères (perforation, obstruction ou hémorragie) n’est significativement moins élevée pour le célécoxib que dans le sous-groupe de patients qui ne prennent pas d’acide acétylsalicylique (0,44% versus 1,27% ; p=0,04). L’incidence annuelle de la combinaison des complications d’ulcère et des ulcères symptomatiques n’est moins élevée que dans le groupe total d’utilisateurs de célécoxib (2,08% versus 3,54% ; p=0,02).

Cette publication était cependant incomplète. L’étude CLASS était, en fait, l’assemblage de deux études s’étalant sur une durée de 12 à 15 mois, la publication dans le JAMA ne concernant que les premiers 6 mois. Toutes les complications relatives aux ulcères gastro-duodénaux se sont manifestées après les 6 premiers mois dans le groupe célécoxib. A la fin de la durée totale de l’étude, il n’y avait plus de différence quant à la sécurité gastro-intestinale entre les groupes (RR 0,83 ; IC à 95% 0,46-1,5). Il y avait également, pour la durée totale de l’étude, davantage d’effets indésirables sérieux dans le groupe célécoxib (RR 1,22-1,47).

Dans l’étude VIGOR, qui évalue la sécurité du rofécoxib versus naproxène, les critères d’exclusion sont fort sévères : antécédent gastro-intestinal, rénal ou cardiaque, consommation d’acide acétylsalicylique. Après neuf mois, moins d’incidents gastro-intestinaux indésirables sérieux sont observés dans le groupe traité au rofécoxib (RR 0,5 ; IC à 95% 0,3-0,6 ; p<0,001). Simultanément, une augmentation du nombre d’infarctus du myocarde dans le groupe traité au rofécoxib (0,4% versus 0,1%) est mentionnée.

A nouveau, cette publication est incomplète. Les données complètes, diffusées par la FDA, indiquent plus d’incidents sérieux (surtout cardiovasculaires et gastro-intestinaux, mais aussi des fractures, des traumatismes ou une aggravation de l’arthrite rhumatoïde) dans le groupe sous rofécoxib que dans le groupe sous naproxène (21% en plus).

Trop peu de preuves solides donc pour confirmer un avantage cliniquement significatif du célécoxib et du rofécoxib par rapport aux AINS non-sélectifs en ce qui concerne leur sécurité gastro-intestinale respective.

Il existe des preuves que les coxibs ne constituent pas une plus-value chez les patients qui prennent de l’aspirine concomitamment.

Les études disponibles avec l’étoricoxib (Hunt 2003), le parécoxib (Harris 2001, Ott 2004) et le valdécoxib (Kivitz 2002, Pavelka 2003, Sikes 2002) sont de courte durée et ne mentionnent pas de critères cliniques. Aucune conclusion ne peut donc être tirée en ce qui concerne la sécurité gastro-intestinale de ces molécules.

Une vaste étude montre un avantage significatif sur la diminution à terme de complications gastro-intestinales avec le lumiracoxib comparé aux AINS non-sélectifs. Cet effet gastrique moins agressif doit être mis en balance avec les effets négatifs sur d’autres systèmes (hépatique, cardio-vasculaire). Chez les utilisateurs d’aspirine, le lumiracoxib n’offre aucune plus-value.

La récente étude TARGET (Schnitzer 2004) évalue l’efficacité et la sécurité du lumiracoxib chez 18 325 patients atteints d’arthrose, âgés de 50 ans et plus. Le lumiracoxib 400 mg/j (n=9 156) a été comparé au naproxène 1000 mg/j (n=4754) ou à l’ ibuprofène 2400 mg/j (n=4 415). Le critère de jugement primaire est le délai d’apparition de complications d’ulcère gastro-intestinal (hémorragie, perforation ou occlusion) et l’apparition de problèmes cardio-vasculaires. L’incidence cumulative des complications d’ulcère parmi la population totale était moins élevée dans le groupe sous lumiracoxib que dans le groupe sous AINS (HR 0,34 ; IC à 95% 0,22 à 0,52). Mais il n’y avait pas de différence significative chez les patients qui prenaient en même temps de l’aspirine. Les effets cardiovasculaires indésirables sont décrits plus loin.

Une utilisation plus large des coxibs (parce qu’ils sont plus "sûrs") pourrait expliquer un taux plus important d’effets indésirables sévères des AINS depuis leur mise sur le marché. Dans une étude écologique, Mamdani et coll (Mamdami 2004) montrent que association entre l’augmentation de l’utilisation des AINS après l’introduction des coxibs (dans la province d’Ontario au Canada) et le nombre d’hospitalisations pour hémorragies gastro-intestinales. Cette augmentation pourrait être attribuée entièrement à l’utilisation des coxibs. D’après leurs calculs, la conséquence en est une augmentation, en chiffres absolus, de 650 hémorragies gastro-intestinales par an. La méthodologie d’une étude écologique ne permet pas de démontrer un lien de cause à effet, mais les auteurs attirent l’attention sur la tendance claire.

Un rapport du CCOHTA canadien (Rostom 2003) conclut que la sécurité gastro-intestinale des coxibs est supérieure à celle de la naproxène et de l’ibuprofène à doses élevées mais non à celle du diclofénac. Les auteurs y voient une indication que les AINS COX-2 sélectifs ne constituent pas une "classe" à part mais sont une partie d’un "continuum" au sein des AINS. Ils concluent également que chez les patients qui prennent de l’aspirine, l’effet gastrique moins agressif du célécoxib est perdu, ce qui incite à la prudence chez ce groupe de patients.

EFFETS INDESIRABLES SUR LA PRESSION ARTERIELLE, LA FONCTION RENALE ET LA SURVENUE OU L’AGGRAVATION D’OEDEME

Deux RCTs (Whelton 2001, Whelton 2002) montrent que le rofécoxib et le célécoxib peuvent provoquer une hausse de la pression artérielle systolique et l’apparition d’oedème. Le risque semble plus important avec le rofécoxib.

Des études d’observation concernant l’ensemble des AINS et/ou le rofécoxib et le célécoxib ainsi que des données de pharmacovigilance australienne (ADRAC 2004) mentionnent les risques suivants :

  • le rofécoxib et le célécoxib peuvent provoquer une hausse de la pression artérielle systolique et l’apparition d’oedème. Le risque semble plus important avec le rofécoxib.
  • le parécoxib peut provoquer une insuffisance rénale.
  • le risque de toxicité rénale du célécoxib et du rofécoxib paraît semblable à celui des autres AINS. Ce risque augmente nettement avec l’âge du patient.

EFFETS CARDIOVASCULAIRES INDESIRABLES

Plusieurs RCTs ont été construites pour évaluer la sécurité des coxibs. Comme les firmes voulaient surtout démontrer la soi-disant meilleure tolérance digestive de ces molécules, les études ont été construites dans ce sens. Dans ce type d’étude, le risque d’infarctus du myocarde est, par exemple, plus important avec le rofécoxib qu’avec la naproxène (étude VIGOR, Bombardier 2000).

Dans une autre étude, CLASS, (Silverstein 2000), l’incidence d’événements cardiovasculaires indésirables n’est pas, dans la publication initiale, différente selon les groupes célécoxib, ibuprofène ou diclofénac. Les données complètes de l’étude, révélées par la FDA, montrent cependant une différence significative (OR 1,17 ; IC à 95% 0,99-1,39) d’effets indésirables sérieux dans le groupe célécoxib. Un examen post hoc de ces données (Strand 2002) réinterprété par un autre auteur (FitzGerald 2003) indiquent, sans analyse statistique des chiffres : célécoxib incidence de 1,4% d’effets cardiovasculaires thromboemboliques sérieux, diclofénac 1,6% et ibuprofène 0,7%. Une autre étude comparant rofécoxib et naproxène montre une tendance à une majoration de l’incidence d’événements cardiovasculaires thrombotiques (ATCP, y compris infarctus du myocarde) avec la rofécoxib (0,4% versus 0,3%, différence non significative, p>0,2 ; 5 infarctus du myocarde pour le groupe rofécoxib pour 1 dans le groupe naproxène ; p>0,2). Un autre auteur (Wright 2002), sur base des données complètes publiées par la FDA, indique une incidence cumulée accrue pour l’infarctus du myocarde, les événements ischémiques et la survenu de fibrillation auriculaire pour le célécoxib par rapport aux autres AINS (RR 1,55 ; IC à 95% 1,04-2,30).

Les données connues de la dernière étude en date (APPROVe), arrêtée prématurément, semble montrer l’apparition de ce risque même à une dose dite plus faible, mais après un certain temps d’utilisation (18 mois).

Pour le lumiracoxib, une étude d’une durée de 52 semaines (Schnitzer 2004), a montré une tendance à l’augmentation de risque (infarctus du myocarde non fatal et silencieux, accident vasculaire cérébral ou décès d’origine cardiovasculaire) : HR 1,14 (IC à 95% 0,78-1,66 ; p=0,5074).

Les données concernant l’incidence d’insuffisance cardiaque sont contradictoires : incidence accrue pour le rofécoxib versus célécoxib dans une étude (Whelton 2001), non statistiquement différente pour le rofécoxib versus célécoxib (Whelton 2002), non statistiquement différente pour le rofécoxib versus naproxène dans une troisième étude (Hawkey 2003).

Ces RCTs n’avaient cependant pas la puissance nécessaire pour établir le risque cardiovasculaire avec certitude.

D’autres RCTs, conçues pour évaluer l’efficacité des coxibs livrent des indications sur les effets indésirables observés. Les conclusions sont encore plus difficiles. Soit ces RCTs ne mentionnent pas si des effets cardio-vasculaires indésirables (sérieux ou non) sont survenus, soit mentionnent que certains sont survenus sans les détailler (en arguant, parfois, du fait qu’ils n’ont pas été attribués, par les auteurs, au médicament évalué), soit en les détaillant mais en mentionnant qu’ils n’ont pas été attribués, par les auteurs, au médicament évalué. Pour chaque coxib étudié (célécoxib, étoricoxib, rofécoxib, parécoxib et vadécoxib), des survenues d’événements cardiovasculaires indésirables sérieux (rares) sont mentionnées dans une ou plusieurs études dont la durée est généralement courte et la puissance insuffisante pour établir le risque cardiovasculaire avec certitude. Une étude dans une population particulièrement à risque (pontage coronarien) (Ott 2003) montre, par exemple plus d’infarctus du myocarde (5/1) d’événements cérbrovasculaires (9/1) dans le groupe parécoxib-valdécoxib que dans le groupe placebo (différence non significative).

Etant donné les incertitudes soulevées par toutes ces RCTs, il est intéressant de consulter les analyses d’observation et les synthèses de la littérature sur ce sujet.

Le risque cardiovasculaire semble, pour le rofécoxib en tout cas, croître ou apparaître après un certain délai d’utilisation du coxib. Dans une étude d’observation (Solomon 2004) cependant, le rofécoxib provoque plus d’hospitalisation pour infarctus que le célécoxib, mais uniquement pendant les périodes inférieures à 90 jours de traitement. Il est communément admis, actuellement, qu’un délai d’observation insuffisant (moins de 8 à 12 mois) pourrait ne pas rendre compte de l’augmentation de ce risque (OHSU 2003). Pour le rofécoxib, ce risque a initialement été corroboré à la dose utilisée (Ray 2002).

EFFETS THROMBO-EMBOLIQUES (à départ veineux)

Dans une RCT avec le lumiracoxib (Schnitzer 2004), un risque semblable de thrombose veineuse est observé avec le lumiracoxib (0,07%) et les autres AINS (naproxène, ibuprofène). Les données complètes de l’étude CLASS par la FDA donnent pour l’incidence de TVP : célécoxib 0,3%, diclofénac 0,5%, ibuprofène < 0,1%. Les données actuelles sont insuffisantes pour permettre de conclure quant aux effets indésirables thrombo-emboliques plus important des coxibs.

EFFETS HEPATIQUES INDESIRABLES

Pour le lumiracoxib, une étude (Schnitzer 2004) a montré une hépatotoxicité de cette molécule supérieure à celle d’autres AINS (ibuprofène et naproxène) (HR 3,97 ; IC à 95% 2,96-5,32). Les données actuelles sont insuffisantes pour permettre de conclure quant aux effets hépatiques indésirables des autres coxibs disponibles actuellement sur le marché belge.

EFFETS DERMATOLOGIQUES INDESIRABLES ET ALLERGIE

L’étude CLASS (Silverstein 2000) montre un nombre significativement plus grand d’effets dermatologiques indésirables avec le célécoxib par rapport à d’autres AINS (ibuprofène et diclofénac) (7,5% versus 4,1%). Pour les autres coxibs, les données actuelles sont insuffisantes pour permettre de conclure quant à la fréquence plus importante des effets dermatologiques indésirables et de manifestations allergiques plus fréquentes. Ces effets indésirables sont cependant signalés. En octobre 2002, l’EMEA a décidé d’entamer une procédure pour répondre à une question d’éventuelle toxicité des célécoxib, étoricoxib, parécoxib, rofécoxib et valdécoxib sous la forme de réactions d’hypersensibilité graves (anaphylaxie et angioedème) et de réactions cutanées sévères comprenant un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, un érythème multiforme et une dermatite exfoliative. Au vu des réponses obtenues, l’EMEA (EMEA 2004) a décidé de poursuivre l’autorisation de mise sur le marché de ces produits mis a demandé une adaptation des notices (résumé des caractéristiques du produit). A titre d’exemple l’EMEA demande de mentionner :

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés :

  • Fréquent (³ 1/100, < 1/10) : éruption
  • Peu fréquent (³ 1/1000, < 1/100) : urticaire
  • Rares (³ 1/10000, < 1/1000) : alopécie, photosensibilité
  • Très rares cas (<1/10000 incluant les cas isolés) : troubles cutanés et des tissus sous-cutanés : œdème de Quincke, cas isolés d’exfoliation cutanée incluant : syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), érythème polymorphe.

Des réactions allergiques aux COXIBs sont également signalées, y compris choc anaphylactique et syndrome de Lyell. Ils sont rapportés pour le rofécoxib, le célécoxib, le valdécoxib et le parécoxib avec, pour certains d’entre eux, une allergie croisée aux sulfamidés comme facteur de risque possible (Revue Prescrire 2003).

Références
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Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al., for the VIGOR study group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000 ;343:1520-8.
EMEA. Committee for proprietal medicinal products (CMPM) opinion following an article 31 referral for all medicinal products containing celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib or valdecoxib, 2004 ; celecoxib. http://www.emea.eu.int/pdfs/human/referral/celecoxib/NL%20Celecoxib.pdf
Hunt RH, Harper S, Watson DJ, Yu C, Quan H, Lee M, Evans JK, Oxenius B. The gastrointestinal safety of the COX-2 selective inhibitor etoricoxib assessed by both endoscopy analysis of upper gastrointestinal events. Am J Gastroenterology 2003 ;98:1725-1733.
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Mamdani M, Juurlink ND, Rochon PA, Kopp A, Naglie G, Austin PC, Laupacis A, Stukel TA. Cyclo-oxygenase-2 inhibitors versus non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs congestive heart failure outcomes in elderly patients : a population-based cohort study. Lancet 2004 ;363:1751-1756.
Ott E, Nussmeier NA, Duke PC, Feneck RO, Alston RP, Snabes MC, Hubbard RC, Hsu PH, Saidman LJ, Mangano DT. Efficacy and safety of the cyclooxygenase 2 inhibitors parecoxib and valdecoxib in patients undergoing coronary artery bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2003 ;125:1481-92.
Revue Prescrire. Coxibs et chocs anaphylactiques. Revue Prescrire 2003 ;23(236):111
Rostom A, Dubé C, Jolicoeur E, Boucher M, Joyce J. Gastro-duodenal ulcers associated with the use of non-setroidal anti-inflammatory drugs : a systematic review of preventive pharmacological interventions. Ottawa : Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment ; 2003. Technology report no. 38. (http://www.ccohta.ca)
Schnitzer TJ, Burmester GR, Hochberg MC, Doherty M, Ehrsam E, Gitton X, Krammer G, Mellein B, Matchaba P, Gimona A, Hawkey CJ, on the behalf of the TARGET Study Group. Comparison of lumiracoxib with naproxen ibuprofen in the therapeutic arthritis research gastrointestinal event trial (TARGET), reduction in ulcer complications:randomised, controlled trial. Lancet 2004 ;364:665-674.
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Whelton A, Maurath C J, Verburg KM, Geis GS. Renal safety tolerability of celecoxib, a novel cyclooxygenase-2 inhibitor. American Journal of Therapeutics 2000 ;7:159-75.

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Notes

[2ADRAC. Acute neuropsychiatric events with celecoxib and rofecoxib. Australian Adverse Drug Reactions Bulletin 2003 ;22(1) :3.

[3LRP. Coxibs et chocs anaphylactiques. Revue Prescrire 2003 ;23(236) :111.

[4van Driel M, Chevalier P, Janssens I. AINS Cox 2 sélectifs : évaluation après cinq ans. Minerva F 2003 ;2(9):148-51

[5Mamdami M, Juurlink D, Kopp A et al. Gastrointestinal bleeding after the introduction of COX 2 inhibitors : ecological study. BMJ 2004 ;328:1415-6

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