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Scepticisme à propos du traitement médicamenteux de la maladie d’Alzheimer

jeudi 16 mai 2013, par Michel Jehaes, médecin généraliste (Date de rédaction antérieure : 15 mars 2012).

En 2012, peut-on scientifiquement et raisonnablement affirmer que le traitement d’une maladie d’Alzheimer débutante passe nécessairement par une approche médicamenteuse ? Existe-t-il des preuves pour motiver une décision de traiter ou de ne pas traiter par
médicament ?

Il y a une bonne vingtaine d’années est apparu le test « PSA », et le message donné aux généralistes était : « Ce test est très utile pour suivre un cancer prostatique traité, mais n’est pas un test de dépistage ». Après quelques mois (années), les généralistes se sont rendu compte qu’ils passaient pour des ignorants auprès d’un certain nombre de patients car la première chose que les urologues faisaient face à une plainte de type prostatique était de demander un dosage du PSA ! Les généralistes ont suivi et on sait maintenant, avec le recul
des années, à combien de prostatectomies inutiles, voire de traitements plus lourds, cela nous a amenés. Le balancier semble se rééquilibrer dans ce domaine, mais j’ai l’impression de revivre un phénomène semblable avec le traitement médicamenteux de la maladie
d’Alzheimer : la littérature scientifique dit clairement que les effets des produits proposés sont minimes, voire inexistants, et nous aurions donc tendance à ne pas les prescrire et à entrer dans un autre type de démarche de type accompagnement des malades et de leurs proches, mais les patients atteints de cette maladie reviennent presque toujours d’une visite chez le spécialiste, gériatre ou neurologue, avec une prescription d’un des produits dont le rapport
efficacité/tolérance penche souvent davantage vers les effets secondaires parfois graves de ces produits que vers leur efficacité.

L’aura des spécialistes jouant, il est difficile de faire machine arrière. J’ai donc relu quelques articles pour voir si ce n’était pas par ignorance que je restais sceptique face aux prescriptions de ces médicaments.

Qu’ai-je découvert entre 2003 et 2012 ?

Les anticholinestérasiques ont un effet modeste sur la maladie d’Alzheimer et la balance bénéfice/risque est progressivement remise en question :

« L’effet du donézépil est modeste : 10% environ seulement des patients ont grâce au traitement une amélioration clinique, qui est de courte durée » [1]

« Les anticholinestérasiques (donézépil, rivastigmine, galantamine) ont reçu une AMM pour leur prescription dans la maladie d’Alzheimer et sont largement recommandés dans cette maladie par les « sociétés savantes ». Une revue systématique récente [2] remet en cause ces habitudes ». L’auteur décrit les améliorations plus que modestes liées à ces traitements ainsi que les « défauts méthodologiques majeurs dont elles souffrent » [3]

« Cette étude [4] conclut que le bénéfice potentiel d’un traitement par donézépil chez des patients atteints d’une maladie d’Alzheimer légère à modérée n’est pas pertinent et n’apporte pas d’amélioration de leurs capacités fonctionnelles, ni une meilleure qualité de vie, ni un
plus long délai pour une institutionnalisation nécessaire. Le donézépil n’est donc pas recommandé dans le traitement de la démence d’Alzheimer légère à modérée » [5]

« Cette synthèse méthodique [6] montre que les effets limités et transitoires des inhibiteurs des cholinestérases sur les capacités cognitives et fonctionnelles des patients atteints d’une démence d’Alzheimer peuvent être remis en question. Les preuves sont donc insuffisantes pour une prescription systématique des inhibiteurs des cholinestérases chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer » [7]

Cette synthèse méthodique avec méta-analyse [8] montre que le donézépil, la galantamine, la rivastigmine et la mémantine n’ont pas d’efficacité clinique globale pertinente sur les capacités cognitives et ont une efficacité limitée sur le fonctionnement global chez certains
patients présentant des formes diverses de démence. L’effet sur le comportement et sur la qualité de la vie est trop hétérogène pour permettre des conclusions cliniquement pertinentes. Les précédentes recommandations formulées par Minerva restent valables : il n’existe pas de preuves en faveur de la prescription systématique des inhibiteurs des cholinestérases et de la mémantine » [9]

Dans le Formulaire MRS 2011 [10], je lis :
« Les inhibiteurs des cholinestérases ont donné une amélioration de la fonction cognitive d’une moyenne de 2,7 points sur l’échelle ADAS-Cog de 70 points. Cette variation moyenne est inférieure au changement minimum de 4 à 7 points considéré à priori par les experts
comme cliniquement pertinent. Cette faible amélioration est statistiquement significative mais marginale d’un point de vue clinique.
Les revues Cochrane montrent un effet favorable mais modéré des inhibiteurs des cholinestérases versus placebo dans la maladie d’Alzheimer, leur pertinence clinique pose cependant question ».

Ils présentent des effets indésirables cholinergiques :
« Les médicaments anticholinestérasiques ont des effets indésirables essentiellement cholinergiques : digestifs, neurologiques, cardiovasculaires et urinaires (incontinence)… En pratique, les soignants ont intérêt à être attentifs aux effets indésirables des
anticholinestérasiques, souvent proches des symptômes de la maladie d’Alzheimer… En outre, le nombre d’effets indésirables participe à la révision régulière du bien fondé de l’utilisation de ces médicaments ». [11]

« Les effets indésirables cardiovasculaires parfois graves, voire mortels, sont les plus fréquemment rapportés avec les médicaments de la maladie d’Alzheimer ». [12]

Dans le Formulaire MRS 2011 [13], je lis aussi :
Les effets secondaires les plus fréquents des inhibiteurs des cholinestérases sont : gastrointestinaux (nausées, vomissements, diarrhée), centraux (céphalées, vertiges) et urogénitaux
(incontinence urinaire) ainsi que des sudations importantes. La survenue ou l’aggravation des symptômes parkinsoniens, dont du trémor, a été décrite. Plus rares sont les troubles du rythme cardiaque (bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire, allongement de l’espace Q-T,
arythmie, syncope). Ces troubles cardiaques ne sont pas toujours reconnus et mènent parfois inutilement à la pose d’un pacemaker. Ils exposent aussi à un risque élevé de chute et de fracture de hanche ».

Essayer d’autres thérapeutiques médicamenteuses ?
« Un essai randomisé en double aveugle chez environ 3000 personnes a montré que l’extrait de Ginkgo biloba n’est pas supérieur au placebo en prévention du déclin cognitif ; comme il ne fait pas mieux en traitement de la maladie d’Alzheimer, ni en traitement des démences ». [14]

Dans les Folia Pharmacotherapeutica, l’avis est un peu plus positif vis-à-vis des anticholinestérasiques, mais ce n’est quand même pas la 8ème merveille du monde :
« Les médicaments utilisés dans la maladie d’Alzheimer sont : (1) les
inhibiteurs de cholinestérases [donépézil (Aricept®), rivastigmine
(Exelon®) et galantamine (Reminyl®)] , (2) la mémantine (Ebixa®) et le (3) Ginkgo biloba (Tanakan®, Tavonin®). L’efficacité de cet arsenal
thérapeutique dans le traitement de la démence d’Alzheimer est toutefois limitée et il ne peut en tout cas pas ralentir l’évolution de la maladie. De plus, ces médicaments ne sont pas dénués d’effets indésirables et les interactions médicamenteuses sont nombreuses. En juillet 2009, le Centre fédéral d’expertise des soins de santé (KCE) a examiné les preuves scientifiques de l’efficacité ainsi que le rapport coût -efficacité de ces différents médicaments. Le rapport du KCE conclut à une efficacité clinique faible mais relativement bien documentée des inhibiteurs de cholinestérase et plaide en faveur de la poursuite du remboursement. Il remet en question le remboursement en monothérapie de la mémantine compte tenu de la très faible (voire absente) efficacité. Finalement, le rapport du KCE suggère de dérembourser le Ginkgo biloba en raison de l’absence de données robustes relatives à l’efficacité clinique. Pour aucun anti-Alzheimer, en ce compris les inhibiteurs de cholinestérases, il n’existe de preuves robustes quant à leur rapport coût -efficacité ». [15]

Et en 2012 ?
« La Commission de la transparence a abaissé le service médical rendu (SMR) des anticholinestérasiques et de la mémantine de « important » à « faible », et a enfin considéré que ces médicaments n’apportent pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR) dans
la maladie d’Alzheimer ». [16]

Mais aussi :
« En pratique, l’efficacité très modeste des anticholinestérasiques tel le donézépil dans la maladie d’Alzheimer, et leur manque d’intérêt à long terme, sont à mettre en balance avec les risques encourus. Mieux vaut se concentrer sur une prise en charge non médicamenteuse
des patients sans les exposer à des risques supplémentaires ». [17]

Cette dernière affirmation nous place face à deux difficultés :

  1. Celle d’accorder nos violons, généralistes et spécialistes, quant à la place réelle qu’il faudrait donner à la prise en charge médicamenteuse de la maladie d’Alzheimer.
  2. Celle de promouvoir les approches non-médicamenteuses déjà existantes – Snoezelen, musicothérapie, Cantous, Humanitude®, Validation®, etc – et donner les moyens aux institutions de les mettre en oeuvre.

Il y a encore du pain sur la planche certes, mais des conférences et colloques sur le thème « Approche non-médicamenteuses de la maladie d’Alzheimer voient le jour » et ça c’est un motif d’espoir !

Michel Jehaes, médecin généraliste et MCC de MRS

NB : la Revue Prescrire a réalisé une synthèse, publiée en juillet 2011, du traitement médicamenteux de la maladie d’Alzheimer : « Idées-Forces tirées de Prescrire jusqu’au n°331 (mai 2011) ».

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Notes

[1Les anticholinestérasiques dans la maladie d’Alzheimer, Rev. Prescrire 2003 ; 23 (241) : 534-536

[2BMJ 2005, 331, 321-
7

[3Quelle place pour les anticholinestérasiques dans la maladie d’Alzheimer ? Pr J.L. Montastruc, BIP 2005, 12, (3), 13-17

[4AD2000 Collaborative Group. Long-term donezepil treatment in 565 patients with Alzheimer’s diseaese (AD2000) : randomised double-blind trial. Lancet 2004 ; 363 : 2105-15.

[5Résultats à long terme du donézépil en cas d’Alzheimer, B. Michiels, Minerva, septembre 2005, vol 4, n°7

[6Kaduszkiewicz H, Zimmermann T, Beck-Bornholdt HP, van den Bussche H. Cholinesterase inhibitors for patients with Alzheimer’s didease : systematic review randomised clinical trials. BMJ 2005 ; 331 : 321-7

[7Inhibiteurs des cholinestérases : preuves scientifiques ? B. Michiels, Minerva juin 2006, vol. 5, n°6

[8Raina P, Santaguida A, et a.. Effectiveness of cholinesterase inhibitors and memantine for treating dementia : evidence review for a clinical practice guidelienes. Ann Inter Med 2008 ; 148 : 379-97

[9Traitement médicamenteux de la démence, B. Michiels, Minerva, décembre 2008, vol. 7, n°10

[10Formulaire MRS 2011, Guide pour la prescription rationnelle de médicaments chez les personnes âgées, Farmaka asbl, 8ème édition, février 2011.

[11Maladie d’Alzheimer : gare aux interactions avec les anticholinestérasiques, Rev. Prescrire 2006 ; 26 (269) : 111-115.

[12Anti-Alzheimer : des effets indésirables graves souvent mortels, Rev. Prescrire 2006 ; 26 (276) : 668

[13Formulaire MRS 2011, Guide pour la prescription rationnelle de médicaments chez les personnes âgées, Farmaka asbl, 8ème édition, février 2011.

[14Ginkgo biloba : pas efficace sur le déclin des fonctions cognitives. Rev Prescrire 2011 ; 31 (330) : 287

[15Efficacité du traitement médicamenteux de la maladie d’Alzheimer et révision des conditions de remboursement. Folia Pharmacotherapeutica 38, octobre 2011, Bon à savoir.

[16Médicaments de la maladie d’Alzheimer : à éviter. Rev. Prescrire 2012 ; 32 (340) : 105.

[17Donézépil : plus dangereux qu’utile au long cours. Rev. Prescrire 2012 ; 31 (340) : 109

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